天津医科大学总医院雷平团队提出人诱导多能干细胞源性神经干细胞外泌体是修复脑出血后血脑屏障的新希望

撰文：王聪琳画册外包

脑出血是一种高患病率、高致残率、高死亡率的破坏性脑卒中，给社会和家庭都带来了沉重的负担[1]。血脑屏障作为一个高度选择性的屏障，由内皮细胞和星形胶质细胞组成，对维持中枢神经系统微环境的稳定起着至关重要的作用。目前，普遍认为血脑屏障破坏所引起的脑水肿是继发性脑组织损害的主要表现形式，也是导致脑出血患者预后不良的重要因素[2]。近年来，有研究发现人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells, hiPSCs）源性神经干细胞（neural stem cells, NSCs）在脑损伤修复中具有潜在应用价值[3]。然而，其临床转化受到免疫排斥和致瘤性等安全问题的限制。hiPSC-NSC来源的外泌体（exosomes，Exo）可有效避免干细胞移植所产生的不良反应，成为治疗神经系统疾病独特的治疗策略[4]。然而，hiPSC-NSC-Exo在脑出血疾病中的应用尚无报道。

中国天津医科大学总医院的雷平团队《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Human-induced pluripotent stem cell–derived neural stem cell exosomes improve blood–brain barrier function after intracerebral hemorrhage by activating astrocytes via PI3K/AKT/MCP-1 axis”的研究。研究发现hiPSC-NSC-Exo能够改善脑出血后的神经功能障碍，增强血脑屏障的完整性，并减少白细胞浸润。此外，hiPSC-NSC-Exo还可通过调节星形胶质细胞的炎症状态，减少单核细胞趋化蛋白1、巨噬细胞炎性蛋白1α和肿瘤坏死因子α等炎症因子的分泌。研究发现hiPSC-NSC-Exo可通过激活星形胶质细胞中的PI3K/AKT信号通路，下调单核细胞趋化蛋白1分泌，继而介导了其在脑出血后维持血脑屏障完整性、减少水肿和改善神经功能预后的作用，这为脑出血提供了新的治疗策略。

脑出血后血脑屏障破坏所引起的血管源性脑水肿是导致患者预后不良的重要因素[5]。因此，雷平等首先观察了hiPSC-NSC-Exo治疗是否有维护血脑屏障完整性的作用。结果发现hiPSC-NSC-Exo可减轻血脑屏障渗漏和脑水肿，增强紧密连接蛋白表达（图1）。以往研究表明，血脑屏障可防止中枢免疫细胞的过度浸润[6]，此次实验结果与之相符。hiPSC-NSC-Exo减少了脑出血后免疫细胞的浸润，同时激活了星形胶质细胞，减少单核细胞趋化蛋白1、巨噬细胞炎性蛋白1α和肿瘤坏死因子α等炎症因子的分泌，改善炎症微环境（图2）。研究进而通过RNA测序分析脑组织，预测了功能信号通路，并在体外血脑屏障模型中进行了验证（图3），发现hiPSC-NSC-Exo可通过激活星形胶质细胞中的PI3K/AKT信号通路，减少单核细胞趋化蛋白1分泌，从而改善血脑屏障的完整性。这一发现为理解脑出血后血脑屏障损伤的机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略提供了理论基础。

图1 hiPSC-NSC-Exo可减轻脑出血后脑水肿和血脑屏障渗漏，并增强紧密连接蛋白表达

图2 hiPSC-NSC-Exo可激活星形胶质细胞，减少单核细胞趋化蛋白1、巨噬细胞炎性蛋白1α等炎症因子的分泌

图3 RNA测序结果显示hiPSC-NSC-Exo通过激活PI3K/AKT信号通路发挥保护作用

综上所述画册外包，文章提示hiPSC-NSC-Exo应用于脑出血模型主要显著改善了血脑屏障功能，并减轻了神经功能障碍和脑水肿。同时hiPSC-NSC-Exo可通过激活星形胶质细胞的PI3K/AKT/单核细胞趋化蛋白1轴，电商设计师减少了单核细胞趋化蛋白1的分泌，从而减轻了神经炎症反应。这一发现不仅为脑出血后血脑屏障保护提供了新的治疗策略，而且强调了外泌体在神经修复中的潜在作用。

然而，实验主要关注了雄性小鼠，且仅在脑出血后的特定时间点进行了评估，这可能限制了对雌性小鼠和不同时间点的普适性。尽管hiPSC-NSC-Exo显示出了积极的治疗效果，但关于其在人体内的安全性、有效性和最佳剂量仍需进一步研究。此外，研究中未详细探讨hiPSC-NSC-Exo的确切作用机制，以及其在不同脑出血类型和严重程度中的适用性。

基于这些发现和局限性，未来的研究应考虑在更广泛的动物模型中评估hiPSC-NSC-Exo的疗效，包括雌性小鼠和不同时间点的评估。同时，研究应深入探讨外泌体的分子组成和作用机制，以及它们在不同脑出血背景下的适用性。此外，未来的研究还应关注外泌体的制备和纯化过程，以提高其临床应用的安全性和有效性。通过这些努力，有望为脑出血患者开发出更安全、更有效的治疗策略，从而改善他们的生活质量和预后。

原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-23-01889

参考文献

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[1] Gaist D, Hald SM, García Rodríguez LA, et al. Association of prior intracerebral hemorrhage with major adverse cardiovascular events. JAMA Netw Open. 2022;5(10):e2234215.

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[3] Branscome H, Khatkar P, Al Sharif S, et al. Retroviral infection of human neurospheres and use of stem Cell EVs to repair cellular damage. Sci Rep. 2022;12(1):2019.

[4] Upadhya R, Madhu LN, Attaluri S, et al. Extracellular vesicles from human iPSC-derived neural stem cells: miRNA and protein signatures, and anti-inflammatory and neurogenic properties. J Extracell Vesicles. 2020;9(1):1809064.

[5] Tang B, Song M, Xie X, et al. Tumor necrosis factor-stimulated gene-6 (TSG-6) secreted by BMSCs regulates activated astrocytes by inhibiting NF-κB signaling pathway to ameliorate blood brain barrier damage after intracerebral hemorrhage. Neurochem Res. 2021;46(9):2387-2402.

[6] Li X, Gao X, Zhang W, et al. Microglial replacement in the aged brain restricts neuroinflammation following intracerebral hemorrhage. Cell Death Dis. 2022;13(1):33.

文章摘要：脑出血后血脑屏障损伤引起的脑水肿是导致预后不良的重要因素。由于人诱导多能干细胞源性神经干细胞外泌体（hiPSC NSC-Exo）具有治疗中枢神经系统疾病的潜力，实验拟探索其对脑出血血脑屏障的影响及其机制。实验首先发现，经鼻腔给予脑出血小鼠hiPSC-NSC-Exo能够改善其神经功能障碍，增强血脑屏障的完整性，并减少白细胞浸润。hiPSC-NSC-Exo还可减少了脑出血后免疫细胞的浸润，同时激活了星形胶质细胞，减少炎症因子单核细胞趋化蛋白1、巨噬细胞炎性蛋白1α和肿瘤坏死因子α的分泌，改善炎症微环境。继而通过RNA测序分析脑组织，预测了功能信号通路，在体外血脑屏障模型中进行了验证，发现hiPSC-NSC-Exo可通过激活星形胶质细胞中的PI3K/AKT信号通路，减少单核细胞趋化蛋白1分泌，从而改善血脑屏障的完整性，且PI3K/AKT抑制剂LY294002和MCP-1中和剂C1142可消除上述作用。由此说明，hiPSC-NSC-Exo可维持脑出血后血脑屏障的完整性，这一作用部分是通过激活星形胶质细胞中的PI3K/AKT信号通路继而下调MCP-1分泌介导的。

文章关键词：脑出血；神经干细胞；外泌体；人诱导多能干细胞；血脑屏障；神经炎症；星形细胞；PI3K；AKT；脑水肿

文章来源：Wang C, Cheng F, Han Z, Yan B画册外包, Liao P, Yin Z, Ge X, Li D, Zhong R, Liu Q, Chen F, Lei P (2025) Human-induced pluripotent stem cell– derived neural stem cell exosomes improve blood–brain barrier function after intracerebral hemorrhage by activating astrocytes via PI3K/AKT/MCP-1 axis. Neural Regen Res 20(2):518-532.

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